Nature之后，不对称SN反应再登Science：氢键“驯服”无机盐，不对称亲核反应开启新篇章

引入氟元素往往会改变化合物的性质，含氟化合物在药物、诊断试剂、农药中有着广泛的应用和出色的表现。在化学工业中，亲核氟化反应是合成含氟精细有机化学品的重要途径，虽然亲核氟化试剂的种类并不少见，如二烷基氟化硫、TBAF、金属氟化物和以HF为基质的试剂等，但是将这些试剂用于不对称催化亲核氟化反应的研究却十分罕见。与其他亲核氟化试剂相比，碱金属氟化物作为一种传统的亲核氟源，具有安全、原料廉价易得、反应后处理简单等优点，但该类氟源难溶于有机溶剂的缺点让氟离子的亲核性减弱，大大限制了其在有机合成中的应用。

近日，在一项新的研究中，英国牛津大学的Veronique Gouverneur教授及其同事设计出一种新型的手性双脲催化剂，该催化剂可通过多重氢键作用识别碱金属氟化物中的氟离子，从而增强其在有机溶剂中的溶解性及亲核性，并能在手性基团的控制下高对映选择性地实现卤代烷烃的不对称亲核氟化反应。相关成果发表在Science 上。

图1. S_N2类型的不对称亲核氟化反应。图片来源：Colorado State University

以氟化物矿石形式存在的氟是地壳中含量最丰富的卤素，但是由于氟独特的化学性质以及在地表水中的含量较低，该元素在生命体系中并不常见。目前文献报道的含氟天然有机化合物仅有十几种，并且由于通过生物催化进行的氟化反应十分稀少，这十几种含氟天然有机化合物如何实现生物合成一直是个谜。直到2002年，英国科学家O'Hagan首次从天然链霉菌中分离鉴定出第一种、也是迄今为止唯一一种合成C-F键的天然氟化酶，发现其可以促使氟离子与S-腺苷-L-蛋氨酸（S-adenosyl-L-methionine, SAM）发生S_N2类型的亲核取代反应，与氟离子形成富含氢键的酶-氟复合物，并作为亲核试剂进攻SAM核糖的5'-碳原子，甲硫氨酸作为离去基团，最终形成5'-氟-5'-脱氧腺苷。尽管这一过程并未涉及任何立体选择性的反应，但是化学家们坚信这一发现为将来设计出适合氟离子参与的不对称C-F键形成反应的化学催化剂提供了基础。

图2. 自然界氟化酶介导的亲核氟化反应。图片来源：Science

受生物催化氟化反应的启发，Veronique Gouverneur教授等人设想非手性的β-溴代硫化物首先发生分子内S_N2反应，原位生成内消旋的三元杂环硫鎓离子，随后与手性氢键给体催化剂结合的氟离子对内消旋环硫化合物进行S_N2类型的不对称亲核开环反应，底物发生去对称化，从而通过一步反应便可生成含硫、氟两个连续手性中心的化合物。基于前期的研究成果，作者选择可通过氢键作用与氟离子形成复合物的脲2a作为外消旋催化剂，对非手性的β-溴代硫化物1a与多种亲核氟源在不同溶剂中亲核氟化的反应条件进行了初步探索。结果表明，在室温下以二氯甲烷为溶剂时，反应仅需1.2当量用量的CsF即可以80%的产率生成构型保持的氟取代产物，表明反应历经三元杂环的S_N2开环过程，而非溴代烷烃的卤素交换过程。DFT计算表明，β-溴代硫化物1k首先通过分子内亲核取代反应生成内消旋硫鎓-溴离子对ii，催化剂2a通过氢键作用攫取ii中的溴离子形成iii，并释放硫鎓离子R₃S⁺。由于氟是比溴更强的氢键受体，CsF与iii发生不可逆的卤离子交换反应，生成氟离子复合物iv，最终iv与硫鎓离子R₃S⁺形成离子对并完成氟转移，生成产物3k。

图3. 脲催化剂促进的亲核氟化反应。图片来源：Science

接下来，作者使用C₂-轴手性联二萘胺衍生的双脲催化剂4对非手性β-溴代硫化物的不对称氟化反应进行了研究。当催化剂4h中一个N原子的H被异丙基取代时，使用2当量CsF，反应可以在-30 ℃的条件下，在1,2-二氟苯（1,2-DFB）溶剂中获得最高的对映选择性。得到最佳反应条件，作者考察了上述反应的底物适用范围，反应具有良好到优秀的对映选择性。芳香环上的取代基主要在对位和间位，可以是吸电子取代基如F、Cl，也可以是给电子取代基如OMe、Me。此外，当芳香环为萘环或S进行甲基取代时，反应也能顺利进行。

图4. 不对称亲核氟化反应的催化剂设计及底物适用范围。图片来源：Science

作者利用密度泛函理论（DFT）探讨了内消旋三元杂环硫鎓离子的去对称化开环氟化反应的过渡态。研究发现，双脲催化剂通过三氢键配位模式活化氟离子，氟离子进攻三元环上的不同苄位C，分别得到（S, S）构型和（R, R）构型的产物，生成这两种对映异构体的最低能量过渡态中存在着多种非共价键相互作用，起决定性因素的是催化剂中萘环与硫鎓离子间的阳离子-π相互作用，其中生成优势产物的过渡态中这一作用的距离要更短。此外，两种过渡态中三元环的立体构象也对反应的对映选择性产生影响，其中生成（R, R）构型产物的过渡态中，三元环反应位点的C上芳基发生大角度扭曲，在一定程度上削弱了底物与催化剂间的π-π堆积作用。

图5. 不对称反应过渡态的研究。图片来源：Science

文章的作者之一，Robert S. Paton教授（目前在科罗拉多州立大学任教）在接受采访时说道，“该方法从本质上说是模拟了酶的能力，但是自然界的氟化酶目前仅能将氟离子引入一种底物（SAM）中，而我们使用分子量更小的有机分子催化剂却适用于更多底物”。当谈及这一反应的催化模式时，Robert S. Paton教授打了一个形象的比喻，“这就好比商场中的抓娃娃机游戏，使用者要凭自己的技术操控机器爪，从众多毛绒玩具中选中并抓牢自己想要的。而在这项研究中，我们的催化剂就起到类似‘分子爪’的作用。它可以选择性地与氟离子形成三齿氢键配合物，把负离子从复杂的化学环境中‘抓’出来，并最终将其接入目标分子中。”^[1]

对于这项工作，哈佛大学从事有机分子氢键催化剂设计研究的Eric N. Jacobsen教授说道，“Gouverneur及其同事将手性氢键催化剂成功地用于不对称亲核氟化反应，毫无疑问，这是一项了不起的成就”。^[2] 值得一提的是，Eric N. Jacobsen教授最近在Nature 封面上报道了类似策略下S_N1类型的不对称亲核取代反应。加州大学伯克利分校的F. Dean Toste教授则表示，“氟离子参与的不对称亲核氟化反应非常罕见，更重要的是，这项研究为解决其他无机盐亲核试剂的反应问题提供了基础”。Gouverneur教授透露，目前他们已经在探索这一策略是否适用于除氟离子以外其他无机阴离子的亲核试剂。^[2] 

——小结——

Veronique Gouverneur教授等人通过氢键识别阴离子，促进无机盐衍生的阴离子参与不对称亲核取代反应，为不可溶性及惰性无机盐亲核试剂的活化提供了新的策略。该研究以活化碱金属氟化物的对映选择性C-F键形成为例，手性脲类催化剂作为氢键供体，与氟化物形成三氢键配位的脲-氟复合物，从而增强氟离子在有机溶剂中的溶解性及亲核性，实现了高对映选择性的亲核氟化反应。这一突破必将推动亲核氟化反应在有机氟化学中的应用。
 

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Asymmetric nucleophilic fluorination under hydrogen bonding phase-transfer catalysis

Science, 2018, 360, 638, DOI: 10.1126/science.aar7941

参考资料：

1.https://natsci.source.colostate.edu/newly-developed-molecule-to-improve-pharmaceuticals-draws-inspiration-from-natures-toolbox/ 

2.https://cen.acs.org/synthesis/fluorination/Fetching-fluoride-hydrogen-bonding/96/i20