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将氟原子引入到有机分子中，在药物化学、化学生物学和药物发现中可以起到调节pKa、调节亲脂性、选择性阻断氧化代谢等作用。因此，化学家们开发了许多氟化方法来合成它们。其中，由于天然醇和合成醇的来源都很丰富，脱氧氟化反应成为其中一种非常有吸引力的合成路线。
1975年，杜邦公司的化学家们报道了二乙胺三氟化硫(DAST)作为气态SF4(第一个脱氧氟化试剂)的稳定替代氟化剂。从那时起，许多用于这种转化的新试剂被开发出来，并且其反应机理也被进行了深入研究。近年来，很多科学家对这一研究领域从各个方面进行了回顾和展望。[1-4]以下是一些2010年以前开发的脱氧氟化试剂，这些试剂在安全性、试剂敏感性、反应转化率、选择性、价格等方面都有一定的不足，且易与多种官能团发生副反应。因此后来的化学家在这些方面对所用氟化试剂进行了创新和改进，下面我们将简单介绍2011年-2019年表现优异的脱氧氟化试剂。
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Ritter等人于2011年发表的对PhenoFluor的发现是该领域的一个里程碑，该试剂为新型氟化反应活性打开了大门，并被证明非常适合复杂分子的合成后期脱氧氟化反应。PhenoFluor是一种非常有效的将各种含羟基化合物转化为氟化物的试剂，无论芳基有亲核取代基还是亲电取代基，都能获得较高转化率，同时该反应中多种芳基取代基，包括醛类、酮类、酯类、苯胺类和腈类都不会参与反应。杂环芳香族羟基化合物也可与PhenoFluor反应生成理想的氟化产物。[5]
合成后期氟化在药物开发中是一个很有吸引力的概念，因为将一个或多个氟原子引入到一个生物活性分子中通常可以改善药物动力学或药代动力学特性。Ritter小组发现PhenoFluor非常适合复杂分子的合成后期脱氧氟化反应。通过该试剂的应用，可以将氨基酸、糖、甾体、生物碱、聚酮等多种含羟基的复杂分子转化为相应的氟化类似物。其中几个反应的化学选择性非常令人震惊（如下图所示），丝氨酸类似物23氟化反应的收率为80%，同时减少了使用DAST和DeoxoFluor等氟代试剂时常见的消除和环化等副作用。更令人印象深刻的是，PhenoFluor能够区分聚酮寡霉素中的5个羟基，进而以较高产率得到单氟类似物28，Ritter小组能够为这类化合物的氟化反应提供化学选择性方面的一般性指南。[6]
↑用PhenoFluor作为合成后期脱氧氟化试剂的氟化产物[6]
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为了克服PhenoFluor试剂对水敏感的缺陷，Ritter等人将2-chloro-1,3-bis[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]imidazol-1-ium;chloride（LN00200226）与CsF以1:2的比例形成混合物，该试剂可以在空气中稳定存放4个月之久。PhenoFluor混合物作为PhenoFluor的替代物用于脱氧氟化反应，获得了类似的反应结果，不需要分离氟化异构体或还原副产物，应用底物范围广，官能团耐受性高。[7]
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由于PhenoFluor混合物在与烷基醇发生脱氧氟化反应时，会产生氯代副产物，因此Ritter小组针对烷基醇的氟化剂进行了研究，通过2-chloro-1,3-bis[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]imidazol-1-ium;chloride（LN00200226）与氟化钾以及过量的四氟硼酸钾反应得到AlkylFluor试剂，该试剂可以稳定存放数月。[8]和其他氟化剂（包括PhenoFluor）相比，该试剂对于烷基醇的氟化反应转化率要高很多。与PyFluor相比，由于只需要采用氟化物作为亲核试剂，不会发生由于Brønsted bases（比如DBU或MTBD）存在时发生的亲核取代以及消除副反应，因此获得较高转化率。
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在早期氟化试剂中，磺酰氟化物是一个重要的种类。2015年，Doyle小组在研究一系列芳基磺酰氟化物系列的氟化反应时，发现PyFluor具有最优的转化率、选择性以及经济性。以2-巯基吡啶为原料两步反应得到的PyFluor价格基本与DAST持平。该试剂是个相当稳定的低熔点固体(mp 23–26 °C)，湿气不敏感。经示差扫描量热法扫描显示，在0–350 °C范围内不发生热分解，比DAST要安全得多。[4]
PyFluor能够有效的将各种烷基醇转化为烷基氟化物，这些反应不需要特别的预防措施来排除空气或水分，这与PhenoFluor试剂相比具有明显的优势。该试剂能够成功地与复杂的含羟基分子发生氟化反应，包括碳水化合物、氨基酸和类固醇，碱性官能团如胺和邻苯二甲酰亚胺的耐受性较好。PyFluor参与的氟化反应时间一般都较长，并且由于反应中加入了Brønsted bases（比如DBU或MTBD），因此会使含有酯基的分子发生严重的消除副反应。
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考虑到3,3-dichlorocyclopropenes可以用于含羟基化合物的脱氧氯化反应，2016年，上海有机所的胡金波课题组用二芳基乙炔与二氟卡宾合成了1,2-diaryl-3,3-difluorocyclopropenes，用于含羟基化合物的脱氧氟化反应。由于二芳基乙炔种类丰富，因此具有类似结构的CpFluor也是种类繁多，该类化合物是热稳定的固体。[4]
CpFluor可用于伯仲叔碳上的羟基的氟化，反应中敏感基团不参与，比如醛基和酮基。需注意高温时该试剂会发生原位反应，因此不能用Lewis碱（比如THF和乙腈）做溶剂。和其他氟化试剂不同，CpFluor作为氟化试剂，更易于富电子的底物发生反应，反应速度更快。这也意味着该试剂是其他现有氟化剂的一种有益补充。
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2017年，Sanford课题组报道了一种将苯酚转化为芳基氟化物的新方法，使用的是商品化学品硫酰氟(SO2F2)和四甲基氟化铵(TMAF)的混合物。这种氟化试剂参与的反应对于各种酚类物质都适用，即使富电子的底物中也是如此。反应表现出良好的官能团耐受性;烯烃、酯类、芳香族酮类、吡啶类、酰胺类和胺类都可以在反应中不参与反应。这个试剂最吸引人的地方是非常廉价，这使得应用这种试剂进行放大量产较为可行。[4]
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四甲基氟甲酸盐(TFFH)是最著名的肽偶联剂, 是一种空气稳定的固体。然而，2012年Dube和同事发现该试剂可以作为一种新型的脱氧氟化试剂。底物范围似乎主要局限于苄基和烯丙基底物，研究者提出，这种反应过程表明有碳正离子中间体的参与，因此这也就可以解释该试剂为何不与羰基化合物(如酮或醛)反应。该试剂对羰基上的醇的选择性氟化对于包括候选药物在内的复杂分子的氟化具有潜在的价值。[4]
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六氟化硫是一种很有吸引力的氟源，因为它既便宜又安全。然而，SF6的低反应活性意味着该试剂参与的脱氧氟化反应通常需要高温高压等苛刻条件。2016年，Jamison和McTeague报道了该试剂在光催化条件下对烯丙醇进行脱氧氟化反应的首次实际应用。这些反应的缺点是总是得到线性和支链产物的混合物。然而，反应显示出无与伦比的化学选择性。一系列的官能团，如醛类、吡啶类、酰胺类和氨基甲酸酯类都能在反应中不受影响，而丙炔醇类和普通醇类在这些反应条件下同样不受影响。研究者还表明，用连续流反应器替换釜式反应装置可以显著提高该方法的效率。[4]
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如上所述，现有的脱氧氟化剂都是在反应转化率、选择性、经济性等方面进行了改进。但是在许多情况下，为了促进C-F键的形成，需要添加额外的氟源，如氟化氢与胺的络合物和CsF，这是由于活化的中间体对氟离子的反应活性相对较低。从氟原子经济性的角度来看，只有 PyFluor可以高效的发生除氧氟化反应，但其工艺通常需要较长的反应时间。2019年，上海有机所的胡金波课题组在之前的磺酰氟试剂的基础上，筛选出4-chloro-N-tosylbenzene- 1-sulfonimidoyl fluoride(SulfoxFluor)，作为脱氧氟化试剂。 SulfoxFluor可以通过廉价的对氯苯磺酰氯经过两步反应以高收率的合成得到，反应可批量得到几十克的试剂。该试剂是一种在空气中稳定的晶体(m.p. 110−112 °C)，可在试剂瓶中存放2年以上不分解。经示差扫描量热法扫描显示，在0–330 °C范围内不发生热分解，是一种非常安全的试剂。[9]
↑ SulfoxFluor合成路线
SulfoxFluor可以在室温将伯醇和仲醇半小时内转化为氟代物，且转化率很高。对于含有手性羟基的仲醇，其氟代反应具有构型反转和对映体选择性高的特点。许多官能团，如烯烃、炔、磺胺、酰胺、氨基甲酸酯都不会被脱氧氟代反应所影响。研究还发现，碳水化合物衍生物、类固醇和艾地苯醌 (idebenone)的氟化反应产率为58-90%，这表明该氟化反应方法可参与复杂生物分子及其衍生物合成后期的修饰。SulfoxFluor对消除反应具有很强的选择性，这非常有利于氟化产物的纯化。伯醇的氟化反应很少产生烯烃的副产物，即使极易发生消除反应的苄基醇也是类似的反应结果。研究者将这种优秀的选择性归因于磺胺酰亚胺酯中间体的高亲电性，它加速了亲核氟化反应。大多数仲醇的氟化选择性也较高(≥20:1)。除了反应活性高、选择性好外、原料利用率高外，反应副产物4-氯-硝基苯磺酰胺的铵盐作为沉淀可通过过滤回收，简化了纯化过程。
而SulfoxFluor参与的氟化反应，由于磺胺酰亚胺酯的高反应活性中间体可以导致DBU的烷基化,尤其是对于伯醇底物,从而使主要烷基氟化物的收率略有下降。研究者发现，添加1当量的 TBAF(tBuOH)4可以减少副反应，使伯醇的脱氧氟化反应收率提高约10-20%。综上所述，该新型亚砜氟化剂不仅应用范围广，而且具有显著的转化率和选择性，反应时间短、易于操作，因此其脱氧氟化技术具有广阔的工业应用前景。
以上PhenoFluor混合物（LN03256711)、AlkyFluor（LN03273011）、PyFluor（LN02191171）、TFFH（LN00171430）、SulfoxFluor（LN05010116）都可以点击“阅读原文”登录览博网(www.LabNetwork.com)购买。
参考文献
(1). Ni, C.; Hu, M.; Hu, J. Chem. Rev. 2015, 115, 765.
(2). Campbell, M. G.; Ritter, T. Chem. Rev. 2015, 115, 612.
(3). Richardson, P. Expert Opin. Drug Discovery 2016, 11, 983.
(4). Hu, G. X.; Hunter, L. Synthesis 2017, 49, 4917.
(5). Tang, P. P.; Wang, W. K.; Ritter, T. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 11482.
(6). Sladojevich, F.; Arlow, S. I.; Tang, P. P.; Ritter, T. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 2470.
(7). Fujimoto, T.; Ritter, T. Org. Lett. 2015, 17, 544.
(8). Goldberg, N. W.; Shen, X.; Li, J.; Ritter, T., Org. Lett. 2016, 18, 6102.
(9) Guo,J.; Kuang, C.; Rong, J.; Li,L.; Ni,C.;Hu, J. Chem. Eur. J.DOI 10.1002/chem.201901176
